RE4 je hodně lidmi považován za nejlepší díl serie, nejspíše proto, že je revoluční v mnoha prvcích, jako na příklad míření ve stylu FPS a volné kameře, ale musím říct, že tato konverze se skutečne povedla a další díly jí budou zřejmně tento styl používat také. Hlavní postavou je zde starý známy z RE2 Leon Scott Kennedy, který je pověřen zachránít prezidentovu dceru ze spáru sekty Los Iluminatos, která je zmutovaná jakýmsi tvorem jménem Las Plagitas, hra byla původně zamýšlena jen pro PS2, ale nakonec se rozšíila na mnoho platforem jako Wii, Gamecube, PC atd..
